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聚焦新型冠状病毒肺炎疫情

日期: 2020-01-31 17:53
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  引言:自2019年12月以来,武汉等地暴发的新型冠状病毒肺炎疫情牵动人心。社会各界人士,特别是一线医务、疾控和科研人员,为抗击新型冠状病毒夙兴夜寐,正在做出艰苦卓越的努力。控制新型冠状病毒肺炎流行必须集中力量、综合施策,离不开正确高效的领导指挥、全民参与的群防群治,也有赖于充分发挥科学研究的优势。清华大学医学院有一支长期活跃在传染病研究一线的科研队伍。在此,我们采访了其中的五位教授,从他们各自的研究领域,分析新型冠状病毒肺炎的发展态势、目前科学研究的重点和难点,为更快、更有效地遏制疾病的流行贡献智慧和力量。

  访谈的问题从宏观到微观逐一展开,涉及新型冠状病毒肺炎的流行特征、致病机理、病毒的感染与进入细胞机制、新药和疫苗的研发等多个领域。本次接受访谈的五位教授以及他们的研究领域如下(按照回答问题的先后顺序排列):

  向烨教授:致力于重要致病病毒如埃博拉、SARS、寨卡等组装、复制与侵染机制研究。

  饶子和院士:致力于开展新发、再发人类疾病病原体的药物靶点蛋白复合体研究等。

  张林琦教授:致力于艾滋病等人类重大病毒性传染病的致病机理、抗病毒药物抗体和疫苗研究。

  1、去年年底起,新型冠状病毒肺炎在武汉暴发流行并传播到其他省份和国家。从流行病学角度来看,这类新型传染病最有效的防控措施是什么?当前面临的最大挑战是什么?2003年SARS暴发的防治经验和教训对这次新型冠状病毒的防控有何借鉴意义?

  传染病流行脱离不了三个基本环节,即传染源、传播途径和易感人群。能够散播病原体的人或动物就是传染源。传播途径是病原体离开传染源到达健康人所经过的途径,如空气传播、饮食传播、生物媒介传播等。易感人群是指对某种传染病缺乏免疫力而容易感染该病的人群。任何针对这三个环节的有效措施就可以阻止传染病的传播。从2019年12月8日武汉出现第一例“不明原因肺炎”到诊断“新型冠状病毒肺炎”的过程中,人们对病原体2019-nCoV病毒逐步有了认知。在新型冠状病毒肺炎暴发流行之时,最有效的防控措施是发现疑似病人和密切接触者,确诊病人和病毒携带者,并通过隔离、消毒和个人防护等措施来阻断传播途径。当前防控面临的最大挑战是尽快摸清病人底数,发现轻微症状或根本没有症状的感染者,之后进行隔离治疗。

  2002年11月16日,广东佛山发现第一例严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome ,SARS)患者 ,这种新型冠状病毒流行随后引发了2003年非典型性肺炎暴发危机,病毒传播到32个国家,感染8454人,死亡810人,直至2003年6月15日在中国内地实现确诊病例、疑似病例、既往疑似转确诊病例数均为零的“三零”纪录。非典危机告诫人们,在文明高度发展的今天,现代科学技术也很难迅速掌控烈性传染病的流行规律,防控传染病需要跨学科、跨领域、跨国界的真诚合作以及强有力的领导力。

  2.这次发现的新型冠状病毒肺炎在短时间内快速传播,有些感染者的症状相对较轻,但一部分的病人比较严重,甚至有死亡的危险。我们对这个新型冠状病毒的致病和传播机理有什么认识吗?有没有更早和更有效的诊断方法?

  据研究显示,本次新型冠状病毒与蝙蝠冠状病毒有96%的同源性,但是与我们已知的SARS冠状病毒同源性仅为79%,与MERS同源性更低,说明新型冠状病毒很可能是来自于野生动物。由于是一个动物来源的病毒,人体免疫系统此前对这类动物病毒完全陌生、没有任何免疫记忆,这也导致人群对这个病毒普遍易感,这是病毒在人群中快速传播的主要原因。

  不同感染者的临床表征存在较大差异。根据目前统计数据,重症或死亡病人多是有基础疾病的老年患者,而轻症患者中年轻人居多。导致这种临床差异的原因很多,我列举两点:(1)免疫原因。一般老年人的免疫系统较年轻人弱,感染病毒后免疫系统响应慢,病毒在体内快速增繁殖引起重症感染;而年轻人一般免疫系统建全,在病毒感染后可快速产生中和抗体及细胞免疫清除病毒。(2)遗传差异。以病毒受体为例,目前已知新型冠状病毒的受体是ACE2,这个蛋白在人体呼吸道及肺部有大量表达。但是,这个蛋白的表达量在个体之间有差异,其蛋白序列及性质在个体之间也可能存在差异,这些遗传差异可能导致不同人对病毒易感性不同,进而导致感染后临床表征不同。

  这个病毒增殖较快,在感染期,病人口鼻腔分泌物、肺部灌洗液、血清中会存在病毒,可通过检测病毒核酸来检测病毒。目前的检测手段应该可满足早期检测的需要,但新型冠状病毒的特点是潜伏期长,感染者可长时间无症状传播病毒。因此,利用现有技术对潜在及疑似感染人群进行更广泛筛查对于疫情防控尤为重要。

  3. 我国科学家已经从感染者身上成功分离出新型冠状病毒,并初步判定为新型冠状肺炎的病原体。我们对这个病毒的结构特征和侵染特点有什么了解? 与前几年发现的SARS和MERS(中东呼吸综合症冠状病毒)有什么区别?这些知识对我们防控传播,特别是药物和疫苗的研发有什么重要作用?

  从对已分离病毒的初步表征结果来看,新型冠状病毒与SARS冠状病毒高度相似,都是不规则形态囊膜病毒,这类病毒囊膜上都有明显的突刺伸出,这些伸出的突刺加上整个囊膜整体形状如皇冠一样,这也是它们被叫做冠状病毒的原因。冠状病毒囊膜上的突刺是病毒编码的糖蛋白形成,这些在囊膜表面上的糖蛋白在病毒侵染宿主细胞过程中起到关键作用,主要参与宿主细胞表面受体分子的识别,以及介导病毒释放其遗传物质到宿主细胞内。

  三年前,清华大学医学院与生命学院合作对SARS冠状病毒囊膜表面上的糖蛋白进行了系统的结构研究,发现SARS冠状病毒囊膜表面上的糖蛋白具有复杂构像,其受体结合结构域存在多种构象,其中以不能与受体结合的非激活构像占主导,大部分中和抗体对于这种非激活构象不起作用,这将增加药物特别是疫苗研发的复杂性。这种现象在SARS及MERS冠状病毒中都存在,而在其它感染人的冠状病毒中不存在,而根据新型冠状病毒与SARS冠状病毒相似性,并且其也很可能利用ACE2作为受体,可以推断,新型冠状病毒表面糖蛋白也极有可能具有类似特点,这意味着新型冠状病毒疫苗研发及靶向侵染过程的药物研发都有可能有一定的复杂性。

  4. 我们有针对冠状病毒的特效药吗?当前我们药物研发的重点在哪里?最近几年,科学家们解析了很多冠状病毒重要蛋白的分子结构,这些研究成果如何推动我们新药研发的创新进程?前几天在媒体上报道的抗艾滋病药物治疗新型冠状病毒肺炎有理论依据吗?

  目前针对冠状病毒还没有临床使用的特效药物。我们认为,目前针对冠状病毒的药物开发的重点在于如何推动现有抑制剂的临床试验工作。针对传染性疾病,尤其是突发、急性传染病的药物开发有个特点,疫情来的时候大家一拥而上,公众、媒体纷纷疾呼,然而疫情一过,人们很快就不再关心,而且突发、急性传染病的病例少、病程短,没有经济效益,企业也不愿意投入资金开发,这些都是制约冠状病毒药物开发的核心问题。我的研究组从2003年SARS疫情开始,从事冠状病毒和抑制剂研究已经17年了,早已获得了能够对各种冠状病毒具有良好抑制效果的抑制剂,而且都做过了动物实验,但经过多次呼吁和努力,十多年来仍没有得到社会足够的重视和投入以开展临床研究。这次新型冠状病毒肺炎的暴发再次警告我们,防控传染病需要改变社会上针对基础研究叶公好龙、临时抱佛脚的态度;科研人员要切实把基础研究做好、做实;政府应多倾听和重视专家意见,在平时也做好充分的准备,才能从容应对突然的疫情。

  前段时间媒体上报道了抗艾滋病药物治疗新型冠状病毒肺炎的案例,我们认为,针对HIV蛋白酶的抑制剂,根据以往报道,能够对SARS冠状病毒具有一定抑制效果,SARS冠状病毒和新冠状病毒具有较高同源性,可能有类似的抑制效果,但是其临床效果,还需要临床研究展开系统评估,其分子机制也需要通过结构生物学和病毒学进一步研究明确。

  5. 预防传染病感染和传播最有效的医学手段是疫苗。从现阶段我们对新型冠状病毒的认识和技术手段,研发疫苗的重点和难点在哪里?最快需要多少时间?

  在过去的十几年中,特别是2003年SARS暴发以来,科技界加强了对冠状病毒与免疫系统相互作用的系统研究。研究发现冠状病毒的表面蛋白是保护性抗体反应的重要靶点,因而是疫苗的关键组成。该结论无论在利用恢复期病人血清治疗重症病人方面,还是在非人灵长类动物和小动物实验方面都得到了验证。这一结论同样在2012年MERS暴发的研究中获得证实。这些发现为我们研发新型冠状病毒疫苗提供了非常重要的指导。因此,在研的疫苗靶点大都是针对冠状病毒表面蛋白。其中,有的针对全长蛋白,有的针对其受体结合区部分。采用的策略大概包括灭活疫苗、载体疫苗、重组蛋白疫苗以及核酸疫苗等。其目标都是一致的,即诱导高水平能够阻断病毒与细胞受体结合的广谱中和抗体。此外,由于这些疫苗的生产技术和工艺开发比较成熟,大大加快了抗新型冠状病毒疫苗的研发进程,其安全性和有效性评估也会随之加速。清华大学团队在研发冠状病毒疫苗和抗体方面已经积累了宝贵的经验,使疫苗在研发和生产过程中,既保证科学性又保证可行性。自从新型冠状病毒发现以来,我们就立即开始了重组疫苗的构建工作,放弃了春节与家人的团聚,全力推进、日夜兼程,希望率先研发成功新型冠状病毒疫苗。

  通过对SARS病毒和MERS病毒研究,科研人员在传染病防控方面取得了一些有益的经验,特别是利用最新的技术和手段,在研究冠状病毒的传播特点、致病机理、结构和功能、药物疫苗等方面取得了长足的进步。奋斗在科研一线的清华大学教授们,正在带领朝气蓬勃的研究团队,夜以继日、争分夺秒的展开研究,希望用最快的速度和最高的质量,研发成功安全有效的药物和疫苗,为遏制新型冠状病毒的进一步蔓延,为预防和根治新型冠状病毒肺炎作出突出贡献。

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